Endothelial IGFBP6 suppresses vascular inflammation and atherosclerosis

KWS：IGFBP6；vascular inflammation；atherosclerosis

動(dòng)脈粥樣硬化通常發(fā)生在血流紊亂（DF）區(qū)域，例如動(dòng)脈分支或彎曲處。DF 通過(guò)改變生化信號(hào)和基因表達(dá)來(lái)改變內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的形態(tài)和細(xì)胞骨架，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。相反，單向?qū)恿鳎?span style="font-family: 宋體, SimSun; font-size: 17px;">UF）通常發(fā)生在血管的直線部分，暴露于該區(qū)域的血管可以防止動(dòng)脈粥樣硬化。

DF 通過(guò)誘導(dǎo) ECs 炎癥來(lái)引發(fā)內(nèi)皮功能障礙。炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)而促進(jìn)各種粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)循環(huán)白細(xì)胞向活化內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和遷移，最終導(dǎo)致斑塊形成。為了確定 ECs 中新的抗炎靶點(diǎn)，從暴露于動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)療法（他汀類藥物和 UF）的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）以及來(lái)自不穩(wěn)定斑塊的冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）患者中選擇 RNA 測(cè)序（RNA-seq）數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 6（IGFBP6）可能是一種潛在的血管穩(wěn)態(tài)相關(guān)分子。以往研究表明，IGFBP6 在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和遷移中起著至關(guān)重要的作用。然而，IGFBP6 在內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化中的確切作用和機(jī)制仍不清楚。

最近，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、美國(guó)芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)系、英國(guó)巴茨威廉哈維研究所及德國(guó)巴特瑙海姆馬克斯·普朗克心肺研究所等團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)聯(lián)合研究證明，Igfbp6 的全身性或 EC 特異性缺失加速了小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，而 Igfbp6 的 EC 特異性過(guò)表達(dá)改善了動(dòng)脈粥樣硬化。從機(jī)制上講，IGFBP6 通過(guò)穹窿體主蛋白（MVP）-c-Jun N 末端激酶（JNK）/核因子κB（NF-κB）通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和單核細(xì)胞粘附。研究成果在線發(fā)表于 Nature Cardiovascular Research  期刊題為“Endothelial IGFBP6 suppresses vascular inflammation and atherosclerosis”。

通過(guò)比較CAD 患者樣本數(shù)據(jù)集，觀察到與相鄰的非斑塊組織相比，頸動(dòng)脈斑塊中的 IGFBP6 mRNA 表達(dá)降低。此外，不穩(wěn)定斑塊的 IGFBP6 mRNA 水平低于穩(wěn)定斑塊。從STARNET數(shù)據(jù)庫(kù)中驗(yàn)證CAD 患者和健康個(gè)體組織和器官中 IGFBP6 的表達(dá)，結(jié)果表明，與健康對(duì)照相比，CAD 患者動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈組織中 IGFBP6 的表達(dá)顯著降低。進(jìn)一步擴(kuò)展其在人類患者中的研究轉(zhuǎn)化意義，分析了 IGFBP6 在對(duì)照受試者和 CAD 患者中的動(dòng)脈表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與健康的冠狀動(dòng)脈相比，IGFBP6 在有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的人冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜中的表達(dá)水平降低，且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者血清中的水平也降低。

由于 IGFBP6 的表達(dá)被 UF 上調(diào)，因此探索了 IGFBP6 在響應(yīng)不同類型剪切應(yīng)力中的潛在作用。首先通過(guò)對(duì) DF 和 UF 處理的 ECs 的微陣列數(shù)據(jù)來(lái)檢測(cè)其在 HUVECs 中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與 UF 處理相比，DF 處理的 HUVECs 中 IGFBP6 的 mRNA 表達(dá)較低。

為了驗(yàn)證體內(nèi) IGFBP6 表達(dá)的血流依賴性調(diào)控，在部分頸動(dòng)脈結(jié)扎（PCL）手術(shù)小鼠的頸動(dòng)脈中獲得了內(nèi)膜 RNA。qRT-PCR 分析顯示，PCL 4 天后，與假手術(shù)組相比，左頸動(dòng)脈（LCA；暴露于 DF）內(nèi)皮中 Igfbp6 mRNA 的表達(dá)降低。免疫熒光染色同樣顯示，PCL 后 IGFBP6 蛋白表達(dá)降低，且主動(dòng)脈弓內(nèi)曲率（AA；DF 區(qū)域）中的 IGFBP6 蛋白表達(dá)低于胸主動(dòng)脈（TA；UF 區(qū)域）。這些結(jié)果表明，IGFBP6 作為一種血流響應(yīng)基因，可能在血管穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。

為了驗(yàn)證 IGFBP6 是否在體內(nèi)抑制動(dòng)脈粥樣硬化，構(gòu)建 Igfbp6 全身敲除小鼠（Igfbp6-/-）。與野生型（WT）小鼠相比，在 Igfbp6?/? 小鼠的組織和器官（脂肪組織、肝臟、心臟、肺、結(jié)腸和主動(dòng)脈）中觀察到 Igfbp6 mRNA 表達(dá)降低（圖1 a）。隨后，用AAV8-Pcsk9 D377Y 感染雄性8 周齡 Igfbp6-/- 小鼠及其 WT 對(duì)照小鼠，同時(shí)飼喂高膽固醇飲食（HCD）誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化模型，之后進(jìn)行 PCL 手術(shù)，并繼續(xù) HCD 喂養(yǎng) 3 周（圖1 b）。

在血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的水平上，未觀察到 Igfbp6?/? 小鼠與其對(duì)照小鼠之間的顯著差異。由于 IGFBP6 是一種分泌蛋白，使用 ELISA 測(cè)量 Igfbp6-/- 小鼠血清中的 IGFBP6 水平，發(fā)現(xiàn)其在敲除小鼠中耗盡（圖1 c）。免疫熒光染色還顯示，IGFBP6 在 Igfbp6-/- 小鼠的 RCA 中急劇降低（圖1 d）。值得注意的是，與 WT 小鼠相比，Igfbp6?/? 小鼠 LCA 中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積增加（圖1 e）。油紅O 和免疫熒光染色顯示，Igfbp6?/? 小鼠 LCA 內(nèi)皮層脂質(zhì)積累面積和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）陽(yáng)性增加（圖1 f、g）。這些發(fā)現(xiàn)表明，Igfbp6 的缺失會(huì)增加 DF 誘導(dǎo)的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變。

圖1     IGFBP6 缺失會(huì)增加接受 PCL 手術(shù)的小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。

接下來(lái)，為了進(jìn)一步探索 EC 衍生的 IGFBP6 在高膽固醇血癥小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的作用，構(gòu)建了內(nèi)皮細(xì)胞特異性IGFBP6 敲除小鼠（Igfbp6ECKO）。與 Igfbp6WT 對(duì)照小鼠相比，Igfbp6ECKO 小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜而非中膜層的 Igfbp6 mRNA 水平降低。ELISA 還表明，Igfbp6ECKO 小鼠血清中 IGFBP6 的水平顯著降低。在 HCD 喂養(yǎng) 12 周結(jié)束時(shí)，Igfbp6ECKO 小鼠和 Igfbp6WT 小鼠之間在體重、血糖或血漿 TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST 或 ALT 水平方面未觀察到表型差異。然而，小鼠主動(dòng)脈和主動(dòng)脈竇的油紅 O 染色顯示，與相應(yīng)的對(duì)照相比，雄性和雌性 Igfbp6ECKO 小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積顯著增加。此外，Igfbp6 的 EC 特異性缺失也增加了頭臂動(dòng)脈斑塊的積累，斑塊中的膠原蛋白含量降低，病變壞死核心的大小增加，且主動(dòng)脈斑塊中 α-SMA 表達(dá)降低，而 CD68+ 巨噬細(xì)胞含量增加。這些數(shù)據(jù)表明，Igfbp6 的 EC 特異性敲除會(huì)增加雄性和雌性小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化，并增加斑塊不穩(wěn)定性的特征。

為了關(guān)聯(lián) IGFBP6 水平和斑塊進(jìn)展，建立了從動(dòng)脈粥樣硬化早期到晚期的進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型。與 C57BL/6J 對(duì)照小鼠相比，ApoE-/- 小鼠的主動(dòng)脈和主動(dòng)脈竇的斑塊面積隨著斑塊的進(jìn)展而顯著增加（圖2 a）。實(shí)驗(yàn)觀察到，與健康的主動(dòng)脈相比，ApoE-/- 小鼠斑塊中 IGFBP6 的表達(dá)降低（圖2 b）。在飼喂 HCD 6-18 周的 ApoE-/- 小鼠的血清中也獲得了類似的數(shù)據(jù)（圖2 c）。這些數(shù)據(jù)表明，IGFBP6 在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中表達(dá)水平降低。

然后，確定 ECs 中 IGFBP6 的過(guò)表達(dá)是否能改善動(dòng)脈粥樣硬化（圖2 d）。與對(duì)照小鼠相比，在 AAV9-EC-Igfbp6 小鼠的主動(dòng)脈根部和主動(dòng)脈內(nèi)膜中觀察到 IGFBP6 水平升高（圖2 e、f）。AAV9-EC-Igfbp6 小鼠和對(duì)照小鼠在體重、血糖和血漿 TC、TG、HDL-C、LDL-C 和 AST 水平方面沒(méi)有觀察到明顯的表型差異，而 ALT 水平趨于降低。小鼠主動(dòng)脈、主動(dòng)脈根部和頭臂動(dòng)脈的油紅 O 染色顯示，Igfbp6 的 EC 特異性過(guò)表達(dá)減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積（圖2 g-i）。此外，Igfbp6 的 EC 特異性過(guò)表達(dá)增加了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的膠原蛋白表達(dá)（圖2 j），減小了斑塊中壞死核心區(qū)域的大小（圖2 k），頭臂動(dòng)脈和主動(dòng)脈根部也表現(xiàn)出 α-SMA 表達(dá)增加，CD68 + 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少（圖2 l、m）。這些結(jié)果表明，Igfbp6 的 EC 特異性過(guò)表達(dá)改善了小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變，并增強(qiáng)了斑塊穩(wěn)定性的幾個(gè)特征。

圖2     IGFBP6 的 EC 特異性過(guò)表達(dá)可改善 ApoE-/- 小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。

隨后，進(jìn)一步探討了 IGFBP6 在內(nèi)皮炎癥中的作用。在用各種促炎因子（IL-1α、IL-1β、TNF、IFN-γ和LPS）處理后，觀察到在各種炎癥因子處理下 IGFBP6 mRNA 水平顯著下調(diào)（圖3 a）。為了評(píng)估 IGFBP6 是否在 ECs 中發(fā)揮抗炎作用，首先對(duì) HUVECs 和人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAECs）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，分別敲低或過(guò)表達(dá) IGFBP6，并評(píng)估它們對(duì) TNF 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的影響（圖3 b）。在 IGFBP6 沉默的 HUVECs 中，VCAM-1 、ICAM-1和 SELE的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平均顯著升高（圖3 c、d）。相比之下，在過(guò)表達(dá) IGFBP6 的 HUVECs 中，這些分子的 mRNA 和蛋白水平均降低（圖3 e、f）。在功能相關(guān)性方面，IGFBP6 的敲低增加了 THP-1 單核細(xì)胞與 HUVECs 的粘附（圖3 g），而 IGFBP6 的過(guò)表達(dá)抑制了它們的粘附（圖3 h）。

RNA-seq 數(shù)據(jù)表明，IGFBP6 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致與 TNF 信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的 DEGs 發(fā)生變化。具體來(lái)說(shuō)，IGFBP6 在 ECs 中的過(guò)表達(dá)降低了粘附分子（VCAM-1、ICAM-1 和 SELE）和趨化因子（CCL2、CXCL1、CXCL3、CXCL6 和 CXCL8）的 mRNA 表達(dá)。隨后，研究了 IGFBP6 是否在暴露于 DF 的 ECs 中發(fā)揮抗炎作用，發(fā)現(xiàn)與 UF 相比，暴露于 DF 上調(diào)了 HUVECs 中 ICAM-1 和 VCAM-1 基因表達(dá)，而 IGFBP6 過(guò)表達(dá)則逆轉(zhuǎn)了這一點(diǎn)（圖3 i）。同時(shí)，IGFBP6 過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了 DF 誘導(dǎo)的 VCAM-1 蛋白上調(diào)（圖3 j）。因此，IGFBP6 的過(guò)表達(dá)抑制了 THP-1 單核細(xì)胞與暴露于 DF 的 HUVECs 的粘附（圖3 k）。

然后，通過(guò)活體顯微鏡評(píng)估了 Igfbp6 是否影響體內(nèi)白細(xì)胞粘附，結(jié)果觀察到，Igfbp6 的 EC 特異性敲除增加了小鼠腸系膜血管中滾動(dòng)和粘附的白細(xì)胞的數(shù)量，并減慢了白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)（圖3 l）。這些數(shù)據(jù)表明，IGFBP6 減輕了炎癥因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥，并防止白細(xì)胞與活化內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，這進(jìn)一步鞏固了 IGFBP6 對(duì)內(nèi)皮功能障礙的保護(hù)作用。

圖3     IGFBP6 調(diào)節(jié) EC 炎癥。

KLF2 是一種對(duì)剪切應(yīng)力有反應(yīng)的主轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)與血管穩(wěn)態(tài)相關(guān)的一系列機(jī)械敏感基因的表達(dá)。因此，實(shí)驗(yàn)研究了 KLF2 是否可以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) ECs 中 IGFBP6 的表達(dá)，結(jié)果在他汀類藥物和白藜蘆醇處理的 ECs 中觀察到 KLF2 和 IGFBP6 mRNA 表達(dá)的濃度依賴性上調(diào)。

通過(guò)敲低或過(guò)表達(dá) HUVECs 中的 KLF2，發(fā)現(xiàn) KLF2 正向調(diào)節(jié) IGFBP6 的 mRNA 表達(dá)。此外，通過(guò)構(gòu)建各種質(zhì)粒載體，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá) KLF2 增加了 WT IGFBP6 啟動(dòng)子和 MT1 IGFBP6 啟動(dòng)子的活性，但沒(méi)有增加 MT2 IGFBP6 啟動(dòng)子的活性，表明 KLF2 可以增強(qiáng) IGFBP6 啟動(dòng)子的活性，并與 IGFBP6 啟動(dòng)子中的 GGGTG 序列結(jié)合。染色質(zhì)免疫沉淀-PCR 還證實(shí) KLF2 與 IGFBP6 啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，IGFBP6 是 KLF2 的真正轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)。由于 KLF4 與 KLF2 一樣調(diào)節(jié)大量重疊基因，因此實(shí)驗(yàn)還證實(shí) KLF4 也調(diào)節(jié) IGFBP6 的表達(dá)。結(jié)果表明，IGFBP6 也可能是 KLF4 的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)。

最后，為了揭示 IGFBP6 在 ECs 中抗炎作用的直接機(jī)制，從過(guò)表達(dá)的 ECs 中沉淀 IGFBP6，然后進(jìn)行質(zhì)譜分析。根據(jù)蛋白質(zhì)特異性肽段和分?jǐn)?shù)，MVP 的得分很高（圖4 a）。免疫共沉淀測(cè)定揭示了 ECs 中外源性 IGFBP6 和內(nèi)源性 MVP 之間的相互作用（圖4 b）。在 HEK293T 細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染 Flag 標(biāo)記的 IGFBP6 和 HA 標(biāo)記的 MVP 顯示，IGFBP6 與 MVP 相互作用（圖4 c）。免疫熒光染色還顯示，IGFBP6 與 MVP 共定位于 ECs 的細(xì)胞質(zhì)中（圖4 d）。通過(guò)表面等離子體共振（SPR）實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) MVP 可以以濃度依賴性方式直接與 IGFBP6 蛋白結(jié)合（圖4 e）。

先前的研究表明，MVP 通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的 TNF 受體相關(guān)因子6（TRAF6）-NF-κB 和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）-JNK 信號(hào)通路來(lái)抑制炎癥，從而保護(hù)小鼠免受動(dòng)脈粥樣硬化。實(shí)驗(yàn)表明，HUVECs 中的 MVP 沉默增加了 ICAM-1 和 SELE mRNA 表達(dá)水平，增加了單核細(xì)胞對(duì) HUVEC 的粘附，并增加了 JNK 和 p65 的磷酸化（圖4 f）。此外，通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)用 TNF 處理 HUVECs 和 HAECs 來(lái)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥。在 IGFBP6 沉默的 HAECs 中，絲氨酸 183 和蘇氨酸 185 位點(diǎn)磷酸化 JNK 的表達(dá)增加，而 IGFBP6 的過(guò)表達(dá)顯著降低磷酸化 JNK 和 p65 的表達(dá)（圖4 g、h）。在 HUVECs 中獲得了類似的結(jié)果（圖4 i、j）。有趣的是，MVP 沉默逆轉(zhuǎn)了 IGFBP6 對(duì)單核細(xì)胞粘附（圖4 k）、JNK 和 p65 磷酸化（圖4 l）的預(yù)防作用。小鼠主動(dòng)脈竇的免疫熒光染色顯示，Igfbp6 的 EC 特異性敲除增加了斑塊中的 JNK 磷酸化，而 Igfbp6 的 EC 特異性過(guò)表達(dá)表現(xiàn)出相反的效果（圖4 m、n）。

圖4    IGFBP6 與 MVP 相互作用，并通過(guò) MVP 依賴性p65 和 JNK 磷酸化抑制來(lái)抑制內(nèi)皮炎癥。

為了確定 IGFBP6 通過(guò) MVP 抑制炎癥的具體機(jī)制，探索了 IGFBP6-MVP 相互作用下游的機(jī)制細(xì)節(jié)。在以前的報(bào)道中，巨噬細(xì)胞中的 MVP 通過(guò)抑制 ASK1 和 TRAF6 的二聚化來(lái)抑制下游 JNK 和 p65 激活。實(shí)驗(yàn)又進(jìn)一步驗(yàn)證了 IGFBP6 也與 ASK1 結(jié)合并增加 MVP 和 ASK1 之間的相互作用。最重要的是，IGFBP6 促進(jìn)了 MVP 與 ASK1 的結(jié)合，進(jìn)一步抑制了 ASK1 二聚化。因此，IGFBP6 下調(diào) ASK1 二聚化下游 JNK 的磷酸化。

然后，采用基于 AlphaFold 3 的分子對(duì)接來(lái)預(yù)測(cè) IGFBP6 和 MVP 的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)果表明，E48 或 R65 或 R103 的單個(gè)突變可以不同程度地輕微降低 IGFBP6 和 MVP 之間的相互作用，而所有三個(gè)潛在結(jié)合位點(diǎn)的突變可以顯著抑制 IGFBP6 和 MVP 之間的結(jié)合。此外，WT IGFBP6 的過(guò)表達(dá)可以顯著抑制 ECs 的炎癥，而這種抗炎作用在感染 IGFBP6 三重突變體的 ECs 中減弱，表明這三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)至少部分參與了 IGFBP6-MVP 信號(hào)軸的抗炎傳遞。這些結(jié)果表明，IGFBP6 通過(guò)與 MVP 結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。進(jìn)一步探索了 IGFBP6 和 MVP 之間細(xì)胞外相互作用的可能性，結(jié)果證明了，IGFBP6 主要通過(guò)與細(xì)胞內(nèi) MVP 而不是細(xì)胞外 MVP 相互作用來(lái)發(fā)揮其抗炎作用。

這些數(shù)據(jù)表明，IGFBP6 通過(guò)與細(xì)胞內(nèi) MVP 的相互作用抑制 JNK 和 p65，從而減少粘附分子的表達(dá)并抑制單核細(xì)胞與 ECs 的粘附，最終對(duì)抗內(nèi)皮炎癥。

圖5   圖形概要

IGFBP6 是一種新型內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)相關(guān)分子，具有機(jī)械響應(yīng)性，通過(guò)與細(xì)胞內(nèi) MVP 結(jié)合并抑制 JNK 和 p65 磷酸化賦予抗炎和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。

總之，該研究表明，IGFBP6 具有機(jī)械響應(yīng)性、抗炎性和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性作用。內(nèi)皮細(xì)胞 IGFBP6 在基因或藥理水平上的升高可能代表了降低 CAD 殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的策略。

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