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人類mtDNA拷貝數(shù)和異質性的核遺傳控制,德國MB助力科研

閱讀:659      發(fā)布時間:2023-9-4
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mtDNA也叫做線粒體DNA,是線粒體中的遺傳物質,核酸相關的研究,對于實驗環(huán)境、實驗儀器的精確度都有一定的要求。

 

為保證PCR試驗數(shù)據準確,PCR儀器應定期校正。PCR Cycler Check™是用于檢測校正PCR儀的試劑盒。此試劑盒采用對溫度敏感的PCR試劑來監(jiān)測PCR儀溫度變化。其中的引物序列經巧妙設計,能夠對溫控偏差、溫度均一性、溫度準確性和耗時極為敏感。溫度偏差超過2℃,PCR的擴增反應即停止。模板濃度也經過預先設計,只在PCR反應高效時才進行擴增,這也反映了溫控的準確性。此試劑盒常規(guī)PCR儀和熒光定量PCR(qPCR)儀均適用。

 

人類線粒體包含一個微小的、高拷貝數(shù)的環(huán)狀基因組(線粒體DNA (mtDNA))。1981年對人類mtDNA的測序顯示,它編碼氧化磷酸化系統(tǒng)的13個核心蛋白組分,以及2個核糖體RNA22個表達所需的轉移RNA。根據細胞類型的不同,組織中每個細胞可以包含數(shù)十到數(shù)千個mtDNA拷貝。mtDNA的變異可以通過母體遺傳,也可以在體內產生,當它們與野生型分子共存時,就會導致一種稱為異質性的狀態(tài)。值得注意的是,超過99%的線粒體蛋白質組,包括mtDNA維持、復制和轉錄所需的所有蛋白質,都是由核DNA編碼并輸入到細胞器中。

 

mtDNA缺陷與一系列人類疾病有關。自從發(fā)現(xiàn)致病性mtDNA突變以來,已有數(shù)十例母體遺傳綜合征的報道。產生mtDNA缺失或耗竭的孟德爾形式線粒體疾病后來被鑒定并定位到參與mtDNA復制、維持和核苷酸平衡的核基因。長期以來,mtDNA拷貝數(shù)(mtCN)更細微的下降和體細胞mtDNA突變的積累都與衰老和與年齡相關的疾病有關。mtDNA突變在許多癌癥中積累,在一小部分癌癥中甚至被認為是腫瘤發(fā)生的驅動因素"。

 

異質性的動態(tài)是復雜的,被認為是由突變、漂變和選擇形成的。據報道,mtDNA的突變率比nucdna10 - 100倍,其中包含三個高變區(qū)的非編碼區(qū)(NCR)被認為是突變熱點。高拷貝數(shù)、高替代率和缺乏重組使得mtDNA NCR變體成為法醫(yī)學和人類學中有價值的遺傳工具,甚至導致了非洲線粒體夏娃"假說。異質性可以在兄弟姐妹之間發(fā)生變化,這歸因于種系瓶頸效應,也可以在細胞類型和組織之間發(fā)生變化,這被認為是由于隨機分離和選擇。人類異質性動力學的詳細機制尚不清楚,盡管對小鼠的研究預測了核遺傳學的作用。

 

近日,研究人員在UK Biobank (UKB)AllofUs (AoU)中描述了跨越6個祖先群體的大約300,000個人的mtCN和異質性譜。

 

相關研究發(fā)表在《Nature》上,文章標題為:“Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans"。

 

研究人員發(fā)現(xiàn),血液mtCN隨著年齡的增長而下降,受血細胞組成的影響,并受到許多核遺傳位點的控制。然后,我們轉向mtDNA變異,發(fā)現(xiàn)192個人中約有1人攜帶10種已知致病性mtDNA變異中的1種。我們描述了這個人群中mtDNA變異的景觀,發(fā)現(xiàn)幾乎每個人都有異質mtDNA變異。盡管異質mtDNA單核苷酸變異(snv)往往起源于體細胞,并隨著年齡的增長而積累,但研究發(fā)現(xiàn),異質indels往往在數(shù)量上是母系遺傳的,其相對水平受核遺傳變異的影響。這些基因座提供了線粒體和核基因組遺傳相互作用以維持mtDNA穩(wěn)態(tài)的機制的見解。


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