1. 發(fā)現與分類

早在1965年，Wheelock等在PHA刺激的人外周血白細胞培養(yǎng)上清中鑒定出一種具有抗病毒活性的“免疫干擾素"（immune interferon），但在酸性條件下易失活。1973年，Youngert和Salvin從淋巴細胞培養(yǎng)上清中分離出一種抗原性不同于I型IFN的新型IFN，命名為Ⅱ型IFN；1980年國際委員會正式命名其為干擾素?γ（IFN?γ）。隨后1981年，Goeddel等成功克隆出IFN?γ基因，為后續(xù)結構與功能研究奠定了基礎。

2. 產生與調控

2.1 細胞來源

IFN?γ主要由激活的T細胞（尤其是Th1亞群）和NK細胞分泌。Th1細胞在抗原、PHA或ConA刺激后迅速分泌IFN?γ，與IL?2產生呈同步趨勢；活化的NK細胞在IL?12、IL?15、IL?18等刺激下也可分泌IFN?γ。

2.2 基因表達調控

人IFNG基因位于染色體12號，長度約3.4 kb，編碼143個氨基酸的前體蛋白；小鼠Ifng基因位于10號染色體，編碼133個氨基酸的成熟分子。IFNG基因的轉錄依賴于增強子復合體（enhanceosome）與HMG I(Y)等轉錄因子的結合，如HMG A1等因子介導染色質構象變化以促進轉錄活性。

3. 分子結構

成熟的人IFN?γ單體含六條α螺旋，通過反向交叉形成同源二聚體，分子量約40 kDa，糖基化后可提高穩(wěn)定性與活性。小鼠IFN?γ在氨基酸序列上與人僅有約40%同源性，因此具有嚴格的種屬特異性。

4. 受體與信號轉導

4.1 受體組成

IFN?γ受體由兩條鏈組成：配體結合鏈IFNGR1（50 kDa）和信號轉導鏈IFNGR2（90 kDa），分別位于人6號、小鼠10號染色體；每個細胞表面表達100–1000個受體，親和力KD約10??–5×10?11 M。

4.2 JAK?STAT通路

IFN?γ與IFNGR1/2結合引發(fā)受體二聚化，激活受體關聯的JAK1/JAK2，后者磷酸化STAT1，并伴隨其二聚體轉位至細胞核，結合γ?干擾素活化點（GAS）啟動子元件，誘導20余種特異基因表達，包括IP?10、2?5A合成酶等。

5. 生物學功能

5.1 抗病毒與抗菌

IFN?γ可誘導巨噬細胞和樹突細胞表達MHCⅡ分子，促進抗原提呈；同時上調iNOS合成，一氧化氮抑制病原體復制；P1激酶抑制病毒蛋白翻譯，2?5A合成酶裂解病毒RNA。

5.2 免疫調節(jié)

IFN?γ上調內皮細胞ICAM?1，促進巨噬細胞FcγR表達，協(xié)同TNF?α清除微生物；在B細胞中抑制IL?4誘導的IgE與IgG1產生，但促進IgG2a分泌；與IL?2協(xié)同增強LAK活性并促進T細胞IL?2R表達。

5.3 腫瘤免疫

IFN?γ在腫瘤微環(huán)境中通過增強抗原呈遞和T細胞募集抑制腫瘤生長，但長期暴露可誘導抗PD?1/PD?L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）耐受，如在黑色素瘤中通過JAK突變影響響應，成為重要的生物標志物和靶向策略研究方向。

6. 臨床應用與研究進展

6.1 疾病生物標志物

近期研究發(fā)現，慢性疲勞綜合征和Long Covid患者血清IFN?γ水平升高，可作為診斷與療效監(jiān)測指標；在長Covid患者中，IFN?γ水平與癥狀緩解高度相關，提示其作為潛在治療靶點的價值。

6.2 治療策略

重組人IFN?γ（Actimmune®）用于慢性肉芽腫病等免疫缺陷性疾??；在腫瘤免疫治療中，IFN?γ或IFN?γ相關基因簽名已被用作ICIs療效預測標志物，且正評估聯合JAK/STAT抑制劑或增強型IFN?γ酶工程體的安全性與有效性。

隨著對IFN?γ信號耐受機制的深入研究，如細胞內負調節(jié)因子SOCS1/3及微環(huán)境中IFN?γ梯度的分布模型，將為優(yōu)化IFN?γ基因治療、設計精準的IFN?γ調控生物制劑提供新思路。此外，利用病毒蛋白及偏倚激動劑（biased agonist）構建精細調控的IFN?γ衍生物，有望實現更安全高效的臨床干預。