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PROTAC連接子設(shè)計(jì)的革命性突破：氮雜環(huán)的機(jī)遇與挑戰(zhàn) | 樂(lè)研試劑
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)通過(guò)招募E3泛素連接酶，誘導(dǎo)靶蛋白泛素化并經(jīng)由蛋白酶體降解，突破了傳統(tǒng)抑制劑依賴活性位點(diǎn)的局限。其核心由三部分組成：靶蛋白配體、E3連接酶配體及連接兩者的連接子（Linker）。連接子（linker）作為PROTAC的核心組件，其設(shè)計(jì)直接決定了降解效率與臨床可行性。
連接子不僅是物理橋梁，更是功能調(diào)控的關(guān)鍵樞紐，主要通過(guò)以下機(jī)制影響降解效率：
連接子的長(zhǎng)度與柔韌性直接決定POI-PROTAC-E3復(fù)合物的形成概率與結(jié)合強(qiáng)度。
連接子的化學(xué)基團(tuán)（如親疏水性基團(tuán)）影響PROTAC的溶解度、細(xì)胞滲透性及代謝穩(wěn)定性。
連接位點(diǎn)的選擇需避免干擾配體與靶蛋白的結(jié)合，同時(shí)促進(jìn)POI與E3的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。
圖1、影響PROTAC生物降解效率的連接子特性
傳統(tǒng)PROTAC連接子多采用柔性鏈（如烷基鏈、聚乙二醇（PEG），和類PEG鏈），其優(yōu)勢(shì)在于合成便捷且適配多種靶蛋白構(gòu)象。然而，柔性鏈存在以下問(wèn)題：
·親脂性導(dǎo)致藥物親水性下降，顯著影響體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)（如吸收、代謝穩(wěn)定性、生物利用度）和藥理活性。
·存在溶血風(fēng)險(xiǎn)，限制其臨床應(yīng)用。
·過(guò)長(zhǎng)鏈會(huì)增加極性表面積，降低細(xì)胞通透性，阻礙靶標(biāo)蛋白降解效率。
·易發(fā)生氧脫烷基反應(yīng)，導(dǎo)致代謝穩(wěn)定性降低。
無(wú)論烷基鏈或PEG鏈，在鏈過(guò)長(zhǎng)時(shí)因柔韌性增加會(huì)導(dǎo)致分子構(gòu)象復(fù)雜化，可能引發(fā)柔性鏈與蛋白質(zhì)纏繞，破壞三元復(fù)合物（靶蛋白-PROTAC-E3連接酶）的穩(wěn)定性以及不利于藥物與靶標(biāo)的高效結(jié)合及降解功能。
剛性連接子（如氮雜環(huán)、芳香環(huán)）通過(guò)限制構(gòu)象自由度，顯著改善上述問(wèn)題。其中，氮雜環(huán)包括三氮唑、吡啶環(huán)、哌-嗪環(huán)等，因兼具剛性與適度靈活性，成為近年研究焦點(diǎn)。
圖2、含氮雜環(huán)的連接子
氮雜環(huán)中的氮原子通過(guò)氫鍵作用和水合效應(yīng)，可降低分子整體親脂性，同時(shí)避免過(guò)度增加極性表面積（PSA）。例如，哌-嗪環(huán)的堿性中心通過(guò)質(zhì)子化增強(qiáng)水溶性，而環(huán)狀結(jié)構(gòu)維持適度親脂性，助力細(xì)胞通透性提升。
半剛性氮雜環(huán)限制連接子自由度，減少與蛋白表面的非特異性結(jié)合，穩(wěn)定三元復(fù)合物。臨床候選藥物ARV-110（靶向雄激素受體）即通過(guò)哌啶-哌-嗪雙環(huán)結(jié)構(gòu)優(yōu)化連接子，實(shí)現(xiàn)DC50低至0.04 nM。
圖3、ARV-110結(jié)構(gòu)式
三唑環(huán)可通過(guò)氫鍵或π-π堆積直接參與靶蛋白結(jié)合。例如，CDK6降解劑CP-10通過(guò)三唑基增強(qiáng)配體與激酶的親和力，DC50達(dá)2.1 nM。
圖4、CP-10結(jié)構(gòu)式
剛性結(jié)構(gòu)減少氧化代謝位點(diǎn)，延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間。BRD9降解劑通過(guò)引入哌-嗪環(huán)，半衰期延長(zhǎng)至8.8小時(shí)，顯著優(yōu)于柔性鏈類似物。
圖5、BRD9降解劑
本期研究進(jìn)展總結(jié)與下期預(yù)告
本期探討PROTAC連接子中作用機(jī)制，重點(diǎn)剖析了氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)與功能特性，揭示了其在增強(qiáng)三元復(fù)合物穩(wěn)定性、調(diào)控親水-親脂平衡及優(yōu)化代謝動(dòng)力學(xué)中的關(guān)鍵作用。
下期研究前瞻
我們將進(jìn)一步探討含氮雜環(huán)體系的多樣性設(shè)計(jì)以及應(yīng)用。
敬請(qǐng)持續(xù)關(guān)注，共探PROTAC連接子設(shè)計(jì)的創(chuàng)新邊界！
參考文獻(xiàn)
1、Dong Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2024;14:4266–4295.
2、Li Y, et al. Eur J Med Chem. 2024;273:116520.
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