阿爾茲海默癥(AD)熱門(mén)研究靶點(diǎn)，精準(zhǔn)靶向不踩雷

時(shí)間：2025-4-8 閱讀：227

阿爾茲海默癥(AD)，這一逐漸侵蝕記憶與認(rèn)知的“隱形殺手"，作為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以其復(fù)雜的病理機(jī)制和多樣的臨床表現(xiàn)，成為了醫(yī)學(xué)界難以攻克的疑題。β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白的異常聚集是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制之一，此外科學(xué)家們還提出了神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥理論及血管性因素學(xué)說(shuō)等。相關(guān)生物標(biāo)志物的分析檢測(cè)將助力科研工作者更深入地揭示該病癥本質(zhì)，為后續(xù)的治療奠定基礎(chǔ)。

AD生物標(biāo)志物水平的改變常發(fā)生于前臨床期。除影像學(xué)檢查外，腦脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)生化分析也是AD篩查的常用手段。臨床研究中積累的數(shù)據(jù)顯示，CSF中生物標(biāo)志物淀粉樣β(Aβ42)、總Tau(t-Tau)和磷酸化Tau(p-Tau)，是反映AD病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素，相當(dāng)多AD患者CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42的含量下降，而t-Tau和p-Tau含量上升。

β-Amyloid

β-淀粉樣蛋白是阿爾茲海默病中最被廣泛研究的標(biāo)志物之一。根據(jù)β-淀粉樣蛋白假說(shuō)，Aβ斑塊的形成是AD病理過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，這些斑塊在大腦中的積累是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡的原因之一。Aβ蛋白是由跨膜蛋白Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)過(guò)β分泌酶(beta-secretase 1, BACE1)與γ分泌酶依次水解產(chǎn)生的含有39~43個(gè)氨基酸的肽段。Aβ42/Aβ40比值作為核心生物標(biāo)志物，能早期、準(zhǔn)確地區(qū)分AD患者與健康人群，其高敏感性和特異性為早期診斷提供了有力支持。

Tau

Tau是一類(lèi)存在于神經(jīng)元軸突中的微管結(jié)合蛋白，主要起著穩(wěn)定微管的作用。Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)易發(fā)生翻譯后修飾，例如磷酸化、乙?；⑻腔头核鼗?。Tau蛋白被磷酸化后極易發(fā)生聚集并與微管結(jié)合能力減弱，而后被釋放到胞外域進(jìn)入到突觸與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，引發(fā)神經(jīng)退行性疾病例如AD。

NF-L

神經(jīng)絲輕鏈蛋白(Neurofilament Light-chain, NF-L)是一種新興的生物標(biāo)志物。NF-L在生理?xiàng)l件下分布于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部。多項(xiàng)研究證明在患者的認(rèn)知能力下降初期，腦脊液中NF-L水平就已經(jīng)升高，因此NF-L未來(lái)可能發(fā)展成為預(yù)測(cè)臨床前AD癥狀的指標(biāo)。NF-L在其他神經(jīng)退行性病變中也同樣出現(xiàn)變化，所以該指標(biāo)不具備AD診斷特異性，需要與Aβ/Tau生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于AD的臨床診斷與預(yù)測(cè)。

BDNF

BDNF是一種關(guān)鍵的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子，已被證明可增強(qiáng)突觸可塑性并改善學(xué)習(xí)和記憶。在AD的背景下，BDNF耗竭與Tau磷酸化、Aβ積累、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡有關(guān)。隨著疾病的進(jìn)展，AD患者的大腦，血液和腦脊液(CSF)中的BDNF水平降低。此外，較高的血清BDNF水平與AD患者認(rèn)知功能的改善相關(guān)。