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Tau是一種由MAPT基因編碼的微管相關(guān)蛋白。在正常情況下，tau調(diào)節(jié)微管的組裝和運動蛋白的活性。然而，在阿爾茨海默病和其他幾種神經(jīng)退行性疾病中，tau蛋白異常經(jīng)歷多種翻譯后修飾，其正常功能被破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元體中不溶性原纖維的形成和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的發(fā)展。最近通過低溫電子顯微鏡測定了幾種tau病變的tau蛋白絲的結(jié)構(gòu)，顯示出不同tau病變的不同折疊模式。

防止tau聚集和促進tau聚集的清除是tau靶向治療的潛在策略。tau結(jié)合分子可以阻斷tau原纖維的傳播，將tau捕獲在不聚集的構(gòu)象中，和/或隱藏tau原纖維。迄今為止，已經(jīng)測試了各種分子，并確定了許多分子在體外和細胞中抑制tau聚集，包括亞甲基藍(MB)及其還原衍生物亞甲基硫鎓二氫甲磺酸(LMTM) 。MB和LMTM被認為主要結(jié)合tau蛋白的微管結(jié)合域，涉及Cys291和cys322。LMTM的療效已經(jīng)在患有阿爾茨海默病的患者中進行了測試，但該化合物在III期臨床試驗中失敗，這突出表明需要進一步了解tau聚集機制。

蛋白質(zhì)和核酸的液-液相分離(LLPS)以及無膜細胞器的形成與多種生物過程有關(guān)，并可能與人類疾病有關(guān)。2017年，三項獨立研究表明，tau在體外容易經(jīng)歷LLPS并形成液體樣液滴。tau蛋白的相分離導(dǎo)致tau蛋白易聚集元素的擁擠，并促進tau蛋白的纖維化。tau蛋白在LLPS上的構(gòu)象擴展也可能導(dǎo)致tau蛋白的寡聚和聚集。此外，相分離的tau蛋白被發(fā)現(xiàn)形成微管束并調(diào)節(jié)微管功能。因此，tau LLPS被認為與tau的正常功能和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。

鑒于LLPS與原纖維形成之間的復(fù)雜聯(lián)系以及LLPS的生物學(xué)意義，研究聚集抑制劑對tau LLPS的潛在影響以及在LLPS背景下抑制tau聚集的活性是很重要的。本文主要研究tau聚集抑制劑MB對tau相變的影響?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)MB促進tau LLPS，并加速tau液滴的液體到凝膠的轉(zhuǎn)變。MB的這些活性獨立于其氧化還原活性和tau中半胱氨酸殘基的存在。雖然在液滴中觀察到tau的構(gòu)象打開，但凝膠化的tau液滴在MB的存在下不會轉(zhuǎn)化為長原纖維。進一步表明，MB降低了LLPS背景下tau聚集體的細胞毒性，并且MB誘導(dǎo)的tau液滴凝膠化對微管組裝幾乎沒有影響。

相關(guān)研究發(fā)表在《Nature Communications》上，文章標題為：“Methylene blue accelerates liquid-to-gel transition of tau condensates impacting tau function and pathology"。

總的來說，研究結(jié)果表明MB通過不同的機制抑制tau聚集并加速tau液滴凝膠化。這為相變背景下tau聚集抑制劑的活性提供了見解。