您好, 歡迎來(lái)到化工儀器網(wǎng)
凍干曲線(xiàn)在冷凍干燥過(guò)程中的重要性
凍干曲線(xiàn)在冷凍干燥過(guò)程中的重要性
凍干曲線(xiàn)是凍干箱板層溫度與時(shí)間之間的關(guān)系曲線(xiàn)。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。它反映了冷凍干燥機(jī)在凍干過(guò)程中，不同時(shí)間板層溫度的變化情況。
生物制品的冷凍干燥產(chǎn)品，需要有一定的物理形態(tài)；均勻的顏色、合格的殘余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價(jià)、長(zhǎng)的保存期。因此，不僅要對(duì)制苗過(guò)程和凍干后的密封保存進(jìn)行控制。重要的是對(duì)冷凍干燥過(guò)程的每一階段的各參數(shù)進(jìn)行全面的控制，才能得到的產(chǎn)品。凍干曲線(xiàn)和時(shí)序就是冷凍干燥機(jī)進(jìn)行冷凍干燥過(guò)程控制的基本依據(jù)。
如果制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的zui高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得過(guò)共晶點(diǎn)。
若制品對(duì)熱不穩(wěn)定，則第二階段板溫不宜過(guò)高。為了提高升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的ui高溫度以上，待大量升華階段基本結(jié)束時(shí)，再將板溫降至允許的zui高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應(yīng)降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì)使制品融化。合理而靈活地掌握種方式，仍是目前較常用的方式。
藥品凍干中對(duì)凍干曲線(xiàn)的影響
1、輔料的選擇
藥液中，除了藥物本身以外，往往加入一定量的賦形劑、穩(wěn)定劑等輔料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸鹽等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。這些輔料種類(lèi)的選擇影響了藥液的熱工特性，決定了藥液的凍結(jié)過(guò)冷度和崩解溫度Tc.
2、對(duì)過(guò)冷度的影響
在冷凍階段，藥液在冰晶析出以前要承受一定程度的過(guò)冷狀態(tài)(約低于冰點(diǎn)5~10攝氏度。當(dāng)冰核出現(xiàn)時(shí)，持續(xù)的過(guò)冷狀態(tài)將導(dǎo)致藥液中的冰晶其迅速地生長(zhǎng)，在瞬間擴(kuò)展到整個(gè)物質(zhì)團(tuán)塊，成核進(jìn)一步擴(kuò)散，從而形成一個(gè)理想的凍結(jié)結(jié)構(gòu):活性物質(zhì)有規(guī)律地散布于整個(gè)產(chǎn)品中，并出現(xiàn)高度精細(xì)的微小多孔結(jié)構(gòu)，整個(gè)結(jié)構(gòu)有規(guī)則并且均一。如果輔料選取不當(dāng)，得不到持續(xù)的過(guò)冷狀態(tài).將導(dǎo)致由于凍結(jié)速度太慢而在凍品的表面形成一玻璃化的非晶形結(jié)構(gòu)，整個(gè)凍品的結(jié)構(gòu)不再均一。而在升華的過(guò)程中，由于表面玻璃化的非晶性結(jié)構(gòu)的存在，將使水蒸汽向上流動(dòng)逸出的阻力增加，升華受阻。其產(chǎn)品往往會(huì)在表面或多或少地有一層薄膜或外殼。
3、對(duì)崩解溫度的影響
在升華階段，溫度升高到一定數(shù)值，藥液中的結(jié)晶將會(huì)降低剛度，變得有粘性并引起崩解，封閉了冰晶向上升華的微孔，妨礙并阻止了升華的進(jìn)行。由于升華速率減慢，補(bǔ)償由于升華而引起冷卻的熱量過(guò)剩，產(chǎn)品開(kāi)始解凍，出現(xiàn)泥狀物。其產(chǎn)品疏松多孔的結(jié)構(gòu)不再存在而成泥狀，且復(fù)水困難。這一崩解現(xiàn)象開(kāi)始的溫度即稱(chēng)為崩解溫度Tc,Tc取決于藥液中各種物料的性質(zhì)，與濃度無(wú)關(guān)。因此，在選擇輔料時(shí)，應(yīng)使藥液混合物有較高的崩解溫度，避免在較低的溫度下發(fā)生崩解而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。顯然，應(yīng)盡可能選擇崩解溫度高的輔料，例如選擇崩解溫度為一2~一4℃的甘露醇，要比崩解溫度為一40℃的山梨醇有利于凍干?？梢?jiàn)，輔料的選擇對(duì)針劑的外觀具有其重要的作用。
4、凍結(jié)速度
一般來(lái)說(shuō)，凍結(jié)速度的快慢對(duì)凍品和產(chǎn)品有一定的影響，相對(duì)比較而言，凍結(jié)速度快，則晶核多，晶型小，凍品結(jié)構(gòu)均一，升華速度快，產(chǎn)品的外觀細(xì)膩，易于保持原有的結(jié)構(gòu)，且復(fù)水性好;凍結(jié)速度慢，則晶核少，晶型大，凍品結(jié)構(gòu)的均一性差，升華速度快，凍干后產(chǎn)品的外觀較粗糙，表面常有一層薄膜或硬殼，同時(shí)，由于機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)，藥物原有結(jié)構(gòu)易受破壞，而且復(fù)水性差。凍結(jié)速度對(duì)凍干過(guò)程的影響比較復(fù)雜，需由試驗(yàn)來(lái)優(yōu)化一個(gè)合適的凍結(jié)速度，并以此來(lái)選擇冷凍的方法和冷凍的工藝參數(shù)。
升華干燥階段的品質(zhì)
一個(gè)理想的升華于燥階段的品溫的確定應(yīng)能保證傳遞到制品的熱能與升華所耗熱能相平衡。如果傳遞到制品上的熱量太多，則過(guò)多的吸熱將導(dǎo)致制品溫度明顯升高，引起制品融化，在真空條件下沸騰，或發(fā)生崩解，使產(chǎn)品在外觀上起泡或成泥狀。同時(shí)，過(guò)量的熱被制品吸收，還可使制品與容器內(nèi)壁分離，造成介于制品容器間的水蒸汽積累，使向制品的熱傳遞嚴(yán)重受阻，從而形成冷凍核。冷凍核溶化后將在制品中產(chǎn)生一個(gè)潮濕的區(qū)域，影響產(chǎn)品的水份含量。如果傳遞的熱量太少，則使冰塊的表面溫度下降而降低升華速度。
二次干燥階段的品溫
二次干燥階段是指當(dāng)冰晶體全部升華后，制品的溫度逐漸增加，將制品塊狀物表面殘余的吸附水除去的過(guò)程。如果該階段品溫過(guò)高，持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，雖可降低產(chǎn)品的水份含量，但往往會(huì)造成產(chǎn)品的嚴(yán)重分解或變色。
真空度
真空度高，可以促進(jìn)升華的進(jìn)行。但對(duì)一些冰塊較厚的產(chǎn)品，則需向凍干箱內(nèi)充注氣體，破壞真空，形成對(duì)流導(dǎo)熱來(lái)向制品供熱。否則，由于供熱不足，升華減緩，通過(guò)擱板接觸傳導(dǎo)的熱量相對(duì)過(guò)剩，從而產(chǎn)生崩解或沸騰，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。對(duì)于厚度較小的產(chǎn)品，由于所需熱量相對(duì)較少，可以不依賴(lài)于對(duì)流傳熱，因而真空度可以高一，以獲得較快的升華速度。
由此可見(jiàn)，從輔料的選擇、凍結(jié)速度、品溫的確定到真空度的選擇，都對(duì)凍干針劑的外觀質(zhì)量有影響。由于藥物本身性質(zhì)的多樣性，目前還沒(méi)有一個(gè)成熟的理論和公式來(lái)指導(dǎo)生產(chǎn)，尚需在實(shí)踐中摸索一套合適的凍干曲線(xiàn)來(lái)保證產(chǎn)品的質(zhì)量。