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發(fā)燒是恒溫動物進化出的高度保守應(yīng)對感染和受傷的一種正常生理反應(yīng)。有意思的是，很多變溫動物在感染或受傷的過程中也會表現(xiàn)出類似發(fā)燒的行為，譬如魚類、爬行動物和節(jié)肢動物等會主動尋找溫暖的水域或地域。通常認(rèn)為適當(dāng)程度的發(fā)燒有助于提高生物體抵抗病原體的能力，提高存活率。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)燒通常和先天免疫反應(yīng)聯(lián)系在一起，主要受白細(xì)胞介素（IL）-6的誘導(dǎo)。在免疫系統(tǒng)中，發(fā)燒的一個主要功能就是增強各類天然免疫細(xì)胞的功能，特別是其遷徙能力。也有一些研究表明發(fā)燒同樣可以直接或間接地提升T細(xì)胞的遷徙能力和CD8+ T細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。除此之外，人們對發(fā)燒或者溫度上升在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的功能和機制所知甚少。
2020年2月11日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨團隊在Immunity上發(fā)表題為Febrile temperature criticallycon///trols the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells的文章，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒能通過促進SMAD4的SUMOylation及入核，特異性地增強Th17細(xì)胞分化及IL-17的表達(dá)，提升其致炎能力，加重Th17細(xì)胞相關(guān)的小鼠模型自身免疫疾病癥狀。該發(fā)現(xiàn)*揭示發(fā)燒和T細(xì)胞免疫應(yīng)答以及自身免疫疾病的相關(guān)性。
發(fā)燒/溫度調(diào)控Th17細(xì)胞分化及相關(guān)自身免疫疾病模式圖
在本文中，研究團隊首先測試了不同T細(xì)胞亞群分化發(fā)育與溫度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在正常體溫的基礎(chǔ)上提升1-3°C，能顯著增強Th17細(xì)胞的體外分化，但卻不影響Th1, Th2及iTreg細(xì)胞的分化。在小鼠的免疫模型(OVA/CFA或者MOG/CFA)中，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠體溫明顯升高。在此基礎(chǔ)上給予小鼠不同種類的退燒藥均能顯著降低Th17細(xì)胞的體內(nèi)分化。RNAseq的數(shù)據(jù)表明，在體外發(fā)燒溫度條件下誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th17細(xì)胞，和免疫穩(wěn)態(tài)腸道里產(chǎn)生的Th17細(xì)胞有顯著不同，其轉(zhuǎn)錄特征譜高度類似已報導(dǎo)過的在體外誘導(dǎo)或體內(nèi)自身免疫疾病EAE模型中產(chǎn)生的高致病性Th17細(xì)胞，并且在T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸/OVA誘導(dǎo)的哮喘模型中比正常溫度下產(chǎn)生的Th17細(xì)胞能導(dǎo)致更多的中性粒細(xì)胞肺部富集和浸潤情況，顯示出更強的致炎能力。
在機制研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)多種熱激(heat shock)反應(yīng)通路蛋白和轉(zhuǎn)錄因子能夠被發(fā)燒溫度誘導(dǎo)，用小分子抑制劑或shRNA阻斷熱激蛋白HSP70或者HSP90則能有效阻斷溫度敏感Th17細(xì)胞的分化。研究人員隨后發(fā)現(xiàn)發(fā)燒溫度能顯著增強Th17細(xì)胞內(nèi)蛋白在總體水平上的SUMOylation化修飾，而敲除唯—編碼SUMOylation E2酶的Ubc9基因不僅能*阻斷溫度敏感Th17細(xì)胞的分化，還能導(dǎo)致正常溫度下Th17細(xì)胞分化的部分缺陷，表明SUMOylation通路在Th17細(xì)胞分化過程中具有雙重調(diào)控作用。董晨課題粗在2008年Immunity雜志曾報道Smad4并不調(diào)控正常溫度下Th17細(xì)胞的分化，并被隨后多篇報道證實。有意思的是，本文的研究人員在調(diào)查TGF-β下游因子的時候，意外發(fā)現(xiàn)大多數(shù)溫度敏感性基因在Th17細(xì)胞中的表達(dá)均受到Smad4的控制，包括Il17,Il17f,Il1r 和Il23r等特征性基因，表明Smad4是一個特異的控制溫度敏感Th17細(xì)胞分化的首要轉(zhuǎn)錄因子(master transcription factor)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)燒溫度能促進SMAD4蛋白的入核，并且這一過程主要受到SMAD4 K113/K159位的SUMOylation修飾調(diào)控。敲除Smad4或突變SMAD4 K113/K159位點氨基酸，一方面導(dǎo)致體內(nèi)和體外Th17細(xì)胞分化均*喪失對溫度的敏感性，另一方面還導(dǎo)致小鼠對EAE模型誘導(dǎo)產(chǎn)生不敏感。至此，研究者證實了發(fā)燒→熱激反應(yīng)通路→SMAD4SUMOylation軸對溫度敏感Th17細(xì)胞分化及其致病性的核心作用。
董晨團隊的王小虎副研究員首先開展發(fā)燒相關(guān)課題的研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒溫度能顯著增強Th17細(xì)胞的分化。團隊的博士生倪魯隨后進行了機制方面的研究，并發(fā)現(xiàn)SMAD4對溫度敏感Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵作用。兩人擔(dān)任文章的共同第—作者，董晨和王小虎是本文的共同通訊作者。本項目的研究受到了科技部精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重大研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金委、北京市科委和自然科學(xué)基金委等多個項目的支持。
作者在研究過程中使用的主要實驗方法包含：
質(zhì)粒構(gòu)建與逆轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)導(dǎo)；體外T細(xì)胞誘導(dǎo)分化以及流式細(xì)胞術(shù)；急性肺炎模型構(gòu)建；過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移試驗及實驗性自身免疫性腦脊髓炎動物模型(EAE)模型構(gòu)建；細(xì)胞涂片及免疫熒光染色；類泛素化修飾(SUMOylation)分析；ChIp-Seq；RNA-Seq以及RT-PCR。
其中RT-PCR試驗使用翊圣產(chǎn)品，Hieff® qPCR SYBR Green Master Mix（Cat11201），具有操作方便、精準(zhǔn)性好、特異性高、擴增性能優(yōu)等特點，詳見htt//ps://ww////w.yeasen.c///o//m/news/detail/111
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| 產(chǎn)品名稱 | 貨號 | 規(guī)格 |
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